禽流感人傳人？沒那麼容易！ (黃縱寧醫師)
過去這一個月以來，中國大陸江浙一帶發生多起H7N9禽流感感染人類的病例，再度挑起了群眾的恐慌，以及許多專家的敏感神經。疫情之初，我寫了一篇H7N9禽流感抄筆記，希望能安定家長們焦慮的心情。今天這一篇我將更深入地，探討「禽流感」變成「人流感」所必須面臨的阻礙。
「禽流感什麼時候會變成人流感？」每次只要談到流感大流行的議題，這個疑問就一定會被提出。過去十年，全世界的流感監測越來越成熟綿密，因此不時有從來沒有聽過的「鳥流感」誤闖人類的新聞，有些死亡率很高（如H5N1），有些死亡率很低（如H7N7），至於這次的H7N9，則是不高不低，實際的數字還未明朗。
雖然這幾天台灣發生了第一個境外移入病例，大家感到人心惶惶，但今天我要力排眾議，告訴各位一個小秘密，保證讓大家不再對H7N9這隻病毒是否變成「人傳人」感到恐慌，而且對未來對於類似的新聞也不會再感到焦慮。各位準備好要聽了嗎？
這個小秘密就是：那些會造成有效人傳人的病毒，比如說H1N1，或者是SARS，都是先在動物身上意外突變之後，馬上傳到人身上，並且很幸運地適應良好，才有機會變成人傳人的病毒。反過來說，幾乎沒有一種病毒，是在人類身上半推半就，有點適應不良，痛苦的生存著，慢慢熟悉人類的環境，然後變成有效人傳人的病毒。所以，我大膽的預言，H7N9幾乎是註定不會變成「有效人傳人」的病毒了（大驚）。
這樣描述或許有一點艱深，那麼我做一個比喻：從前從前，有一位很怕熱的台灣人，因緣際會搬到北歐之後，驚訝地發現原來自己一點也不怕冷，超適合寒帶國家，生活的超快樂，一點都不想回家。他還會跟你說：「阿呀，原來我上輩子根本就是維京人嘛！」你有沒有認識這種朋友？這種朋友在病毒界，就是H1N1，以及SARS的例子。
反之，在病毒界，從來沒有聽過那種「父母為了討生活，移居到北歐，冷的皮皮挫，含辛茹苦，過了好幾年後才適應寒帶生活」這種故事。所以我可以大膽的預測，這些「禽傳人」的病毒，比如說H5N1，H7N9這類，如果一開始在人類身上過得不太快樂，沒辦法一步到位，馬上變成有效的人傳人，那麼這隻病毒，就不會是我們需要擔憂的敵人，也就是說，不太可能變成大流行了。
身為感染科醫師，聽到新的病毒爆發，一開始一定會有點緊張。但經過疫情觀察一段時間，確定沒有人傳人的傾向，而且相信疫情調查確實可靠，接下來就可以放心睡大覺了。剩下的工作只有確定動物的來源，制定政策防堵動物生病（或撲殺），以及防止人與動物的危險性接觸，而不是戴起N95口罩在家祈禱免於災難。
聽完這個秘密，大家有比較不焦慮了嗎？當然悲觀者會選擇不相信，認為我這樣的結論未免太武斷，我完全同意，畢竟機率再怎麼低，總有萬一。但此概念並非空穴來風，也不是純粹我個人的意見，事實上許多專家在討論此議題的時候，也都清楚明白這個道理，但基於小心謹慎的原則，以及政策制定的複雜層面，比較少人敢這樣大剌剌地宣稱「安啦！」
這樣說並不是瞧不起病毒，但是正如我之前文章所解釋的，流感病毒帶有兩把鑰匙：一把進門的H鑰匙，和一把出門的N鑰匙；就算進門的鑰匙突變了，可以感染人類，那還要出門的鑰匙也打得開才能來去自如。這樣的解釋簡單易懂，是為了拉近你我溝通的距離，但老實說，還是簡化了禽流感病毒人傳人的困難度，因為後面更有一大堆障礙，等著病毒突破！
首先，一隻病毒進入人體，會被我們呼吸道的黏液卡住，這些鼻涕與痰，就是病毒的第一道考驗。舉例來說，人類的流感病毒就很難感染大猩猩，即便我們的構造相似度是如此的高，因為大猩猩的呼吸道黏液，可以很有效的把人類流感病毒抓住，不讓他們得逞感染細胞。
就算躲過了黏液攻擊，有了一把突變過的H鑰匙，打開了人類的上皮細胞，啊哈，沒想到吧，還有語言不通的問題！雖然我們的基因都是使用ATCG四個英文字母，但是組合的方法（codon usage）還是大相徑庭；就好像西方語言平平都是使用ABCD，但大部分人也只看的懂英文，卻看不懂法文，是一樣的道理。人類細胞裡面使用的語言，和鳥類的細胞使用的語言有許多不同之處，雖然互有相通，但是在大量製造病毒時，溝通不良難免就會卡卡的。
再來還有溫度的問題。流感病毒是個寄生蟲，它必須要依靠我們人類的細胞工廠，幫忙製造它的徒子徒孫。偏偏我們人類的細胞沒有冷氣，終年體溫都是37度上下，把這些以前在冷氣房，也就是溫度較低的鳥類細胞裡生存的病毒，是熱得滿頭大汗。這樣的血汗工廠誰要待？趕緊逃之夭夭，回到舒服的「鳥房」比較實在。
好不容易突破重重關卡，剛好出門的鑰匙也打開了，這時候流感病毒的徒子徒孫釋放出來，別忘了，還有一個最重要的關鍵，就是「能不能把病毒咳嗽出來」。如果說這隻病毒感染的位置在鼻腔，氣管等等比較靠近外界的位置，那麼稍微打個噴嚏，或是輕咳一下，也許很容易把病毒拋出。反之，如果感染的位置是在非常深部的氣管，那麼要用力的咳嗽很多次，才能把飛沫噴出，此時病毒要去感染他人的能力，就不是那麼好了。大家不知道記不記得，去年中東和英國，發現有一隻很像SARS的HCoV-EMC冠狀病毒，就是因為它感染的部位太深，所以才無法有效的人傳人。
你看看，一隻禽流感要經過這麼多層層關卡，才能感染人類，並且有效的人傳人，請問是何苦來哉？這世界上只有人類，會為了某種靈性上的修煉而以自虐為滿足，其它的生物都是為了「生存」，才有可能忍耐不良的環境，以求繁殖與溫飽。禽流感病毒在禽鳥身上好得無比，快樂似神仙，幹嘛到人類身上跌跌撞撞地，好像非感染人類不可？所以回到我一開始跟各位說的小秘密：禽流感病毒除非一步到位，馬上適應人類的生存環境，否則它寧可待在原來的宿主身上，一點也不想造成甚麼大流行的。
一步到位很難嗎？說難不難，畢竟RNA病毒的穩定性非常差，常常都在突變；但說簡單也不簡單，從近一百年來也不過四次大流行可以得知。要知道當禽流感突變成人流感的同時，它也失去了在禽鳥類身上繁殖的某些能力，如果沒有「剛剛好」在人類身上找到適合的窩，顧此失彼，落得兩頭空，這隻好不容易突變完成的病毒，也只能壯志未酬身先死，鞠躬盡瘁了。
剛才我所說的各種難題，都是過去的科學家發現了某些病毒指標，所得到的結論。可想而知，一定還有更多「未知」的指標或突變點，甚至可能是最重要的指標，仍有待未來的研究揭露。接下來的內容比較艱深，是目前文獻上有關H7N9禽流感的重要基因突變點，整理如下，有興趣者可以看看：
1.目前最新的發現，上海與安徽的病毒株，雖然都是H7N9，序列也類似，但仍然可明顯分辨屬於不同來源，比如說來自不同的雞或鴨。最大的影響是：其中一種病毒對克流感Oseltamivir是沒效的，具有抗藥性（在NA蛋白上有R294K變異），另一種則否。所有的病毒對amantadine都無效。
2.HA蛋白有Q226L的變異，應該是此病毒最重要的改變，因而增加了對人類呼吸道上皮的感染能力（bind to alpha-2,6 sialic receptors），也就是改變了那把開門的鑰匙。另一個變異也可能有類似的效果（T160A），但比較少人提及。
3.NA蛋白上有五個氨基酸的缺失，所以可以看到網路上有些人把H7N9的NA畫為斷成兩截，就是這個原因。這五個氨基酸的缺失似乎是讓病毒更容易感染家禽的呼吸道，而不是為了人類。
4.PB2蛋白上的突變點E627K，是讓病毒適應哺乳類動物高體溫的重要關鍵。
5.其他與哺乳類動物有關的突變：NS1 P42S（老鼠），M1 N30D and T215A（老鼠），PB1 I368V（雪貂），這些都可能讓H7N9適應於哺乳類動物，但比較少人提及。
以上進階版的H7N9介紹就告一段落，藉由這次的疫情，我也學習許多，分享與各位。
參考資料：
•Science. 2006 Apr 21;312(5772):394-7.
•Eurosurveillance, Volume 18, Issue 15, 11 April 2013
•N Engl J Med. 2013 Apr 11. [Epub ahead of print]
